Castello ist der größte der sechs Stadtteile. Er liegt im nordöstlichen Teil der Stadt und reicht fast bis zum Markusplatz. Auch die Friedhofsinsel San Michele knapp 420 Meter nördlich sowie die auch die Inseln San Pietro di Castello und Sant‘Elelna gehören zum Stadtteil. Der Name Castello leitet sich ab von der antiken, befestigten Residenz des Bischofs von Olivolo, die sich auf der gleichnamigen Insel befand. Heute erinnert auf der Insel, die jetzt San Pietro di Castello heißt, nur mehr das Fondamenta di Castel Olivolo an den alten Sitz der venezianischen Bischöfe.

Die im Osten von Castello liegenden Parkanlagen wurden 1810 während der französischen Herrschaft über Venedig angelegt, nachdem mehrere Kirchen und profane Bauten abgerissen worden waren. In der Parkanlage befinden sich Pavillons verschiedener Nationen, in denen während der Biennale Ausstellungen ausgerichtet werden.

Geprägt wird der Stadtteil durch das 32 Hektar große Arsenal (Werft und Waffenlager) und die ehemaligen Wohnanlagen für die Arsenalarbeiter.

Zu den bedeutenden Sehenswürdigkeiten Castellos zählen neben dem Arsenal, die Kirchen San Piero, San Francesco della Vigna, San Giovanni in Bragora, San Zaccaria, ehemals eines der reichsten und bedeutendsten Nonnenklöster der Stadt, sowie die bevorzugte Grablege der Dogen, die Dominikanerkirche Santi Giovanni e Paolo mit der benachbarten Scuola Grande di San Marco und dem Reiterdenkmal des Condottiere Bartolomeo Colleoni. Eine weitere, wegen ihrer Bilder berühmte Scuola in Castello ist die Scuola di San Giorgio degli Schiavoni mit den Gemälden Vittore Carpaccios.