San Polo liegt südwestlich des Canal Grande in der durch diesen gebildeten großen Schleife.

Seinen Namen leitet das Sestiere (Sechstel) von der antiken Kirche San Paolo Apostolo ab.

Am Anfang der Geschichte von Venedig war das Gebiet der vorhanden Stadtteilen San Polo und Santa Croce ein einzelnes großes Gebiet namens Luprio. In diesem Bereich hatte das Serenissima seine Salinen.

Die Einwohner von San Polo Stadtviertel verteilen sich auf die Pfarreien San Silvestro, San Cassan und Santa Maria Gloriosa dei Frari.

Das Sestiere ist mit rund 34 Hektar das kleinste der Stadt, birgt in seinen Grenzen jedoch den ältesten Teil Venedigs, und den zweitgrößten Platz, den Campo San Polo. Herzstück ist der Rialto, bzw. der Mercato di Rialto, das Handelszentrum der Stadt. Der Name ist von rivo alto (dt. hohes Ufer) abgeleitet und umfasste zu den Anfängen der Stadt eine Gruppe von Inselchen, die Isole Rialtine, die ihr Zentrum um den Rio Businiaco bildeten. In diesem Teil der Stadt befand sich im neunten Jahrhundert auch der erste Regierungssitz, der von Malamocco hierher verlegt worden war. Von den ursprünglichen Bauten ist nach der Brandnacht vom 10. Januar 1514, ausgenommen die Kirche San Giacometto, kaum etwas übrig geblieben.

Großer architektonischer und künstlerischer Bedeutung sind in diesem Stadtviertel die Basilica di Santa Maria Gloriosa dei Frari, die Kirche von San Rocco und zwei Scuole Grandi: die Scuola Grande di San Rocco und die Scuola Grande di San Giovanni Evangelista.