Santa Croce liegt am westlichen Rand der Stadt. Die Insel Tronchetto bildet den westlichsten Teil dieses Stadtteils.

Seinen Namen leitet das Sestiere von der antiken Kirche Santa Croce ab, die im 19. Jahrhundert abgerissen wurde, um den Giardini Papadopoli Platz zu machen.

Innerhalb des zwanzigsten Jahrhunderts hat dieses Stadtviertes mehr als die anderen die Auswirkungen der Verbindungsstraße zwischen Venedig und dem Festland erlitten, zunächst mit dem Bau der Maritime Station und dann mit der Schaffung von Piazzale Roma, dann mit der Eröffnung der Rio-Novo und dem Bau der Parkplatz-künstlichen Insel Tronchetto - alle direkte Folgen des Baus der Ponte della Libertà („Brücke der Freiheit“). Diese Brücke verbindet nämlich die Innenstadt von Venedig mit den auf dem Festland gelegenen Stadtteilen Mestre und Marghera und somit auch mit der Autobahn. Sie wurde 1931 von dem Architekten Eugenio Miozzi entworfen und am 25. April 1933 von Benito Mussolini unter dem Namen Ponte Littorio dem Verkehr übergeben.

Die Einwohner von Santa Croce Stadtviertel verteilen sich auf die Pfarren San Pantalon, San Nicolò da Tolentini, San Simeon Grande und San Giacomo dall´Orio.